EL
AZAR Y LA NECESIDAD EN EL CÁNCER HUMANO
“We cannot imagine these diseases, they are called
idiopathic, spontaneous in origin, but we know instinctively there must be
something more, some invisible weakness they are exploiting. It is impossible
to think they fall at random, it is unbearable to think it”. James Salter
(1925-2015). “Light Years” (1975).
Recientemente se
publicó el artículo “Variation in cancer risk among tissues can be explained by
the number of stem cell divisions”, (C. Tomasetti and B. Vogelstein www.sciencemag.org,
on January 20, 2015) que causó un gran revuelo en los círculos científicos especializados
y en los medios de divulgación.
Dicho artículo se
sintetiza en que el cáncer se debe a “mala suerte”. Los autores afirman: “…we show that the lifetime risk
of cancers of many different types is strongly correlated (0.81) with the total
number of divisions of the normal self-renewing cells maintaining that tissue’s
homeostasis. These results suggest that only a third of the variation in cancer
risk among tissues is attributable to environmental factors or inherited
predispositions. The majority is due to “bad luck,” that is, random mutations
arising during DNA replication in normal, noncancerous stem cells… we show that
these stochastic influences are in fact the major contributors to cancer
overall, often more important than either hereditary or external environmental
factors”.
Las conclusiones de
este artículo han sido fuertemente cuestionadas (1) e incluso la Organización
Mundial de la Salud (2), en un acto poco usual, declara que el cáncer no se
debe a “mala suerte”. Aaron
Meyer (3) lo critica en duros términos: “An article and news summary is out in
Science this week with a bold claim: that two-thirds of all cancers are due to
baseline mutagenesis intrinsic to cell division, and not environmental factors
or genetics … Most specifically, the two-thirds figure comes from the
correlation coefficient between stem cell divisions and cancer incidence.
Sadly, this conclusion is based on a frightening variety of errors in
interpretation and basic math”.
En este trabajo se
pretende analizar el artículo de Tomasetti y B. Vogelstein desde una perspectiva
más amplia y generalizadora, que sirva de base para el estudio e interpretación
de datos y la etiología del cáncer y otras enfermedades no transmisibles.
La
necesidad y la aleatoriedad o casualidad
Las categorías de necesidad
y aleatoriedad tienen una importancia crucial en Biología molecular y en
Genética, específicamente en los
mecanismos de la herencia, el papel de las mutaciones y recombinaciones, en las
displasias, en la correlación entre el genotipo y el fenotipo, en enfermedades
como el cáncer, neurodegenerativas, etc.; son herramientas fundamentales para
analizar el carácter de dependencia de los fenómenos, las causas de su
aparición, desarrollo, conexiones y grado de determinación.
La necesidad designa
los aspectos íntimamente ligados a la esencia del fenómeno, que se expresa y desprende de su estructura y relaciones
internas y se deriva de éstas. El azar no está conectado directamente con la
esencia del fenómeno y descansa en lo cambiante, en lo irregular, en lo que
varía en la estructura de la realidad y se puede producir de un modo o de otro.
La necesidad y la aleatoriedad
constituyen una unidad: la una no puede existir sin la otra; no existe la
necesidad “pura” ni la aleatoriedad
“pura” y entre necesidad y aleatoriedad existe una interacción recíproca y
mutua dependencia y se deben tanto a causas internas como externas. Las causas internas son las
principales, determinantes y permanentes; expresan lo estable, lo que no cambia
en la estructura del sistema, se caracteriza por una rigurosa uniformidad y se
produce siempre de un modo determinado y no de otro.
Entre necesidad y
aleatoriedad existe una interdependencia recíproca y transiciones mutuas que
dependen de las condiciones específicas del sistema en un momento determinado:
lo que resulta necesario en unas condiciones puede ser aleatorio en otras
condiciones y viceversa. Los fenómenos pueden ser necesarios y aleatorios al
mismo tiempo en distintos aspectos o en los mismos aspectos, pero en momentos
distintos. Todo fenómeno o proceso real incluye lo necesario y lo aleatorio.
Las categorías de
necesidad y aleatoriedad han estado vinculadas a la Biología molecular desde
antes de constituirse como disciplina científica independiente, cuando H. de
Vries (1848-1935) introdujo el término mutación y publicó su obra “Teoría de la
mutación” (4).
Hasta el primer cuarto
del siglo pasado la casi totalidad de los biólogos y genetistas
consideraban que las mutaciones tenían
un carácter puramente aleatorio y que los factores externos no ejercían efecto
alguno. Consideraban que la mutagénesis era una propiedad inherente de los
seres vivos. En 1908 T.H. Morgan (1866-1945) introduce el método experimental
en la Genética con sus estudios con la Drosophila Melanogaster, con el
propósito inicial de demostrar la presencia de mutaciones en el reino animal
(5). Pero probablemente su logro fundamental fue el descubrimiento del gen,
cuya característica esencial es su capacidad de
autorreplicación y autopropagación.
Las ideas iniciales de
los primeros biólogos que consideraban
el carácter puramente aleatorio
de las mutaciones se fueron quebrando poco a poco, pero no superadas por completo.
La creencia de que la mutagénesis era una propiedad inherente de los seres
vivos se mantenía e incluso se fortalecía, a pesar de los avances científicos
que demostraban el efecto de factores externos. Las ideas del destacado biólogo
francés Jacques Monod (1910-1976) contribuyeron decisivamente a ello.
J. Monod, Premio Nobel
de 1965, sistematizó sus ideas sobre la aleatoriedad, expresadas en diversas
conferencias en su libro “Le hazard et la nécessité” (6). Según Monod, la causa
de las mutaciones radica en la estructura cuántica de la materia y que el azar
es la ley fundamental que regula la combinación de las proteínas y su
estructura. Si el azar es la única explicación de las alteraciones accidentales
de las secuencias de polinucleótidos que forman el código genético, la
consecuencia es que el azar es la única fuente de cualquier novedad biológica,
de cualquier cambio del DNA y, por consiguiente, de cualquier nueva creación.
Las alteraciones casuales se conservan, reproducen y multiplican en el
organismo de acuerdo con la férrea necesidad de la teleonomía y de la
invariabilidad.
El su “Lección
inaugural” (7) Monod llegó aún más lejos al afirmar “¿Qué ideal proponer a los hombres de hoy,
que esté por encima y más allá de ellos, sino la reconquista por el
conocimiento de la nada que ellos mismos han descubierto?", palabras con
las cuales terminaba su disertación en la en la Cátedra de Biología Molecular
en el Gollége de France, el 3 de noviembre de 1967.
Las ideas de Monod
ejercieron una influencia decisiva en los biólogos de la época, que las
aceptaron casi unánimemente y que lamentablemente se manifiestan aun en el
presente. Su libro es frecuentemente recomendado
como lectura obligada a estudiantes de Biología y áreas científicas afines.
La
mutación genética
Se puede considerar que
la Biología molecular moderna surgió cuando se descubrió la doble hélice de ADN
por James D. Watson (1928- ) y Francis
Crick (1916-2004) en 1953. En los años 60s Crick descubre el código genético y
comienza a comprenderse la molécula de ADN y la transmisión de la información de
la célula que la contiene. El ADN se autoperpetúa, se transcribe a un mensajero
que sale al citoplasma y es traducido a un polipéptido. A este fenómeno Crick
lo denominó “Dogma central de la Biología molecular”, que ha sido superado por
avances científicos posteriores. Luego aparece el descubrimiento de las enzimas
de restricción que permiten cortar el ADN y analizarlo: nace la Ingeniería
genética. Hacia fines de los 80′s, K. B. Mullis (1944) descubre la técnica de
PCR (Polymerase Chain Reaction) que
revolucionó a la genética.
En la actualidad se
sabe que en el proceso de división, cada célula replica más de tres mil millones
de veces las nucleobases (componentes
básicos del ADN) y las copias del genoma transferidas a las células descendientes.
En el proceso de replicación de ADN, la ocurrencia de errores y su acumulación
durante la vida es inevitable. La
mayoría de estos errores no tienen
efectos nocivos, o son corregidos por el propio organismo, pero en
algunos casos pueden ser la causa de graves enfermedades.
La molécula de ADN se
caracteriza por su alta inestabilidad estructural, debido fundamentalmente a la
generación de metabolitos reactivos que se generan continuamente en diversos
procesos fisiológicos (8). Múltiples factores externos como la radiación y
químicos genotóxicos, denominados mutágenos, contribuyen a la formación de daño
genético.
La naturaleza
inherentemente inestable de la molécula de ADN tiene enormes consecuencias en
la naturaleza por sus efectos contradictorios. Por un lado, la inestabilidad de
la molécula de ADN ha determinado las
trasformaciones evolutivas y la aparición de organismos y especies
nuevas, cuyo resultado es la gran diversidad existente en la naturaleza, la
variabilidad fenotípica y la adaptación a los cambios del entorno. Al mismo
tiempo, normalmente se producen en el ADN un conjunto de reacciones químicas
espontáneas que modifican la base del ADN e incrementan las posibilidades de
mutación, fundamentalmente la
deaminiación de la citosina (remoción de un grupo amino de una molécula de
citosina), que constituye un proceso altamente mutagénico, que provoca las
rupturas de las cadenas de ADN.
Las lesiones en el ADN pueden
bloquear procesos esenciales como la replicación y la transcripción, provocar efectos
mutagénicos en la capacidad de codificación del genoma, que pueden ser causas
de graves enfermedades cancerígenas, neurodegenerativas y el envejecimiento
biológico. Pero independientemente de factores exógenos, en la molécula de ADN
diariamente se suceden miles de transformaciones espontáneas, que también
pueden surgir cuando se copia el ADN en el proceso de división celular, lo que
ocurre millones de veces durante el día.
Sin embargo, las
complejas y permanentes interacciones que ocurren en el seno de las moléculas
de ADN proporcionan la sinergia para que los sistemas moleculares reparen
continuamente el ADN y mantengan la homeostasis del material genético. Este
proceso de autorregulación es el que hace posible que se conserve la integridad
del ADN y en última instancia la vida en la tierra.
Desde el punto de vista
termodinámico los seres vivos constituyen sistemas estacionarios abiertos, en
permanente interacción con los alrededores, con los cuales intercambia masa y
energía. El rasgo principal del ser humano como organismo vivo, es su relativa
estabilidad y determinación desde el punto de vista biológico, pese a sus
múltiples y complejas interacciones con
los alrededores y el gran dinamismo de sus subsistemas, particularmente de su subsistema
básico: la célula. La homeostasis entre el ser humano y los alrededores y de sus
procesos internos es una condición inherente a la vida misma
Las propiedades de todo
organismo vivo las determina la forma en que están estructurados sus
subsistemas y las propiedades de éstos. La mutación está relacionada con la
estructura del gen y constituye una propiedad intrínseca de su naturaleza, que altera
su función, pero no su capacidad de replicación. De aquí se deduce un postulado
central: las mutaciones son inevitables y como consecuencia: La aparición del cáncer es inherente a la
estructura y fisiología celular humana, independiente del daño que factores
externos puedan causar al ADN. Desde este punto de vista, cualquier ser
humano, independientemente de las condiciones, estado, edad, incluso en
condiciones ideales y con adecuado estilo de vida, con condicionamiento genético
o no puede desarrollar un cáncer. Es el
“fatalismo estructural-fisiológico celular”.
La afirmación de que el
cáncer es inherente a la estructura y fisiología celular humana, su aparición no
es una necesidad ineludible, sino que depende de la singularidad individual en
un momento determinado: la capacidad del organismo para autorreparar el daño
del ADN (causado por mutaciones aleatorias, condicionadas o no por factores
externos), estado del sistema inmunitario, edad, etc.
En la singularidad
individual se expresa la aleatoriedad del cáncer. No es “mala suerte”, es un
condicionamiento causal. Cuando un cáncer surge en un individuo y no en otro,
de una población que ha estado sometido
a las mismas condiciones externas, tiene carácter aleatorio, pero es causalmente
dependiente de factores hereditarios (si existieran), ambientales y singulares caracterizan
a un individuo en particular, que pueden actuar actúan simultáneamente.
La mutación aleatoria en
el ser humano se producirá en todos los casos, pero debido a sus causas irregulares
complejas que actúan simultáneamente y con relativa independencia, sus efectos
se manifestarán de una forma o de otra en individuos determinados, en determinado
momento, en determinadas condiciones. En algunos casos, la necesidad emergerá
de la aleatoriedad y se producirá el cáncer; en otras, el organismo del
individuo singular será capaz de impedirlo. Desde este punto de vista, el cáncer
individual es impredecible, aun cuando el individuo pertenezca a una población
que esté sometida a los mismos riesgos externos o hereditarios.
Estas conclusiones
generales no apuntan a desdeñar las medidas de prevención en contra del cáncer,
ni a subestimar la necesidad de llevar un adecuado estilo de vida, que influyan
favorablemente en minimizar los factores de riesgo de diversas enfermedades y
en la elevación de la calidad de vida. Tampoco se pretende evaluar las causas
últimas del cáncer aleatorio, cono hicieron en su artículo Tomasetti y Vogelstein a partir de la
interpretación errónea de datos estadísticos.
El autor pretende
ofrecer un enfoque metodológico que sirva de base general para la
interpretación de experimentos y ensayos y para la correcta descripción de la
etiología de enfermedades cancerígenas, neurodegenerativas y otras. Por
ejemplo, un enfoque monodiano del cáncer, conduciría a la inactividad frente sobre
esa y otras enfermedades catastróficas. Si, como afirma Monod, el azar es la
única explicación de las alteraciones accidentales de las secuencias de
polinucleótidos que forman el código genético, la consecuencia es que el azar
es la única fuente de cualquier novedad biológica, de cualquier cambio del DNA
y, por consiguiente, de cualquier nueva creación. Ante el papel inexorable del
azar no habría nada que hacer.
Desde el punto de vista
del autor, las investigaciones fundamentales sobre el cáncer se deben centrar
en el esclarecimiento del mecanismo de las mutaciones, en la continuación del
conocimiento de los mecanismos enzimáticos de reparación del ADN, a cuyos investigadores:
Tomas Lindahl, Paul Modrich y Aziz Sancar, se les ha conferido el Premio Nobel
de Química 2015, por sus valiosas aportaciones en esta área.
REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
1.
Letters.
Edited by Jennifer Sills. 13 February 2015. VOL 347 ISSUE 6223. www.sciencemag.org
2.
The
International Agency for Research on Cancer (IARC). World Health Organization.
PRESS RELEASE N° 231, 13 January 2015.
3.
Aaron
Meyer. The Bad Luck of Improper Data Interpretation. http://ameyer.me/
4.
De Vries. 1901. Die Mutatiotheorie.
Leipzig. Veit and Co.
5. Allen,
G.E. Thomas H. Morgan y el Nacimiento de la Genética Moderna. Mundo Científico, 1985. Vol. 5, No. 49, pp.
726-733).
6. Monod,
J. Le hazard et la nécessité. Éditions du Seuil, 1970. (ISBN 2020028123).
7. Monod,
J., 1972. "Lección inaugural de la
Cátedra de Biología Molecular del Collega de France"; en: Del
"Idealismo Físico" al "Idealismo Biológico", Cuadernos
Anagrama, España, Barcelona, pp. 11-43.
8.
Lindahl,
T. Instability and decay of the primary structure of DNA. Nature, 1993.
362(6422): p. 709-15.
Sobre el autor:
Reynerio Álvarez-Borroto
es Ingeniero químico, Dr. en Ciencias Químicas y Bioquímica. Estudia los
mecanismos de enfermedades cancerígenas, neurodegenerativas e inmuno-metabólicas.
Trabaja como
investigador en la Facultad de Ingeniería Química, de la Universidad Central
del Ecuador.