martes, 6 de enero de 2015

EL AZAR Y LA NECESIDAD EN EL CÁNCER HUMANO
“We cannot imagine these diseases, they are called idiopathic, spontaneous in origin, but we know instinctively there must be something more, some invisible weakness they are exploiting. It is impossible to think they fall at random, it is unbearable to think it”. James Salter (1925-2015). “Light Years” (1975).

Recientemente se publicó el artículo “Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions”, (C. Tomasetti and B. Vogelstein www.sciencemag.org, on January 20, 2015) que causó un gran revuelo en los círculos científicos especializados y en los medios de divulgación.
Dicho artículo se sintetiza en que el cáncer se debe a “mala suerte”. Los autores afirman: “…we show that the lifetime risk of cancers of many different types is strongly correlated (0.81) with the total number of divisions of the normal self-renewing cells maintaining that tissue’s homeostasis. These results suggest that only a third of the variation in cancer risk among tissues is attributable to environmental factors or inherited predispositions. The majority is due to “bad luck,” that is, random mutations arising during DNA replication in normal, noncancerous stem cells… we show that these stochastic influences are in fact the major contributors to cancer overall, often more important than either hereditary or external environmental factors”.
Las conclusiones de este artículo han sido fuertemente cuestionadas (1) e incluso la Organización Mundial de la Salud (2), en un acto poco usual, declara que el cáncer no se debe a “mala suerte”. Aaron Meyer (3) lo critica en duros términos: “An article and news summary is out in Science this week with a bold claim: that two-thirds of all cancers are due to baseline mutagenesis intrinsic to cell division, and not environmental factors or genetics … Most specifically, the two-thirds figure comes from the correlation coefficient between stem cell divisions and cancer incidence. Sadly, this conclusion is based on a frightening variety of errors in interpretation and basic math”.
En este trabajo se pretende analizar el artículo de Tomasetti y B. Vogelstein desde una perspectiva más amplia y generalizadora, que sirva de base para el estudio e interpretación de datos y la etiología del cáncer y otras enfermedades no transmisibles.   
La necesidad y la aleatoriedad o casualidad
Las categorías de necesidad y aleatoriedad tienen una importancia crucial en Biología molecular y en Genética,  específicamente en los mecanismos de la herencia, el papel de las mutaciones y recombinaciones, en las displasias, en la correlación entre el genotipo y el fenotipo, en enfermedades como el cáncer, neurodegenerativas, etc.; son herramientas fundamentales para analizar el carácter de dependencia de los fenómenos, las causas de su aparición, desarrollo, conexiones y grado de determinación.
La necesidad designa los aspectos íntimamente ligados a la esencia del fenómeno, que se expresa  y desprende de su estructura y relaciones internas y se deriva de éstas. El azar no está conectado directamente con la esencia del fenómeno y descansa en lo cambiante, en lo irregular, en lo que varía en la estructura de la realidad y se puede producir de un modo o de otro.
La necesidad y la aleatoriedad constituyen una unidad: la una no puede existir sin la otra; no existe la necesidad “pura” ni  la aleatoriedad “pura” y entre necesidad y aleatoriedad existe una interacción recíproca y mutua dependencia y se deben tanto a causas internas  como externas. Las causas internas son las principales, determinantes y permanentes; expresan lo estable, lo que no cambia en la estructura del sistema, se caracteriza por una rigurosa uniformidad y se produce siempre de un modo determinado y no de otro.
Entre necesidad y aleatoriedad existe una interdependencia recíproca y transiciones mutuas que dependen de las condiciones específicas del sistema en un momento determinado: lo que resulta necesario en unas condiciones puede ser aleatorio en otras condiciones y viceversa. Los fenómenos pueden ser necesarios y aleatorios al mismo tiempo en distintos aspectos o en los mismos aspectos, pero en momentos distintos. Todo fenómeno o proceso real incluye lo necesario y lo aleatorio.
Las categorías de necesidad y aleatoriedad han estado vinculadas a la Biología molecular desde antes de constituirse como disciplina científica independiente, cuando H. de Vries (1848-1935) introdujo el término mutación y publicó su obra “Teoría de la mutación” (4).  
Hasta el primer cuarto del siglo pasado la casi totalidad de los biólogos y genetistas consideraban  que las mutaciones tenían un carácter puramente aleatorio y que los factores externos no ejercían efecto alguno. Consideraban que la mutagénesis era una propiedad inherente de los seres vivos. En 1908 T.H. Morgan (1866-1945) introduce el método experimental en la Genética con sus estudios con la Drosophila Melanogaster, con el propósito inicial de demostrar la presencia de mutaciones en el reino animal (5). Pero probablemente su logro fundamental fue el descubrimiento del gen, cuya característica esencial es su capacidad de  autorreplicación y autopropagación.
Las ideas iniciales de los primeros biólogos que consideraban  el carácter puramente  aleatorio de las mutaciones se fueron quebrando poco a poco, pero no superadas por completo. La creencia de que la mutagénesis era una propiedad inherente de los seres vivos se mantenía e incluso se fortalecía, a pesar de los avances científicos que demostraban el efecto de factores externos. Las ideas del destacado biólogo francés Jacques Monod (1910-1976) contribuyeron decisivamente a ello.
J. Monod, Premio Nobel de 1965, sistematizó sus ideas sobre la aleatoriedad, expresadas en diversas conferencias en su libro “Le hazard et la nécessité” (6). Según Monod, la causa de las mutaciones radica en la estructura cuántica de la materia y que el azar es la ley fundamental que regula la combinación de las proteínas y su estructura. Si el azar es la única explicación de las alteraciones accidentales de las secuencias de polinucleótidos que forman el código genético, la consecuencia es que el azar es la única fuente de cualquier novedad biológica, de cualquier cambio del DNA y, por consiguiente, de cualquier nueva creación. Las alteraciones casuales se conservan, reproducen y multiplican en el organismo de acuerdo con la férrea necesidad de la teleonomía y de la invariabilidad.
El su “Lección inaugural” (7) Monod llegó aún más lejos al afirmar  “¿Qué ideal proponer a los hombres de hoy, que esté por encima y más allá de ellos, sino la reconquista por el conocimiento de la nada que ellos mismos han descubierto?", palabras con las cuales terminaba su disertación en la en la Cátedra de Biología Molecular en el Gollége de France, el 3 de noviembre de 1967.
Las ideas de Monod ejercieron una influencia decisiva en los biólogos de la época, que las aceptaron casi unánimemente y que lamentablemente se manifiestan aun en el presente. Su libro es  frecuentemente recomendado como lectura obligada a estudiantes de Biología y áreas científicas afines.  
La mutación genética
Se puede considerar que la Biología molecular moderna surgió cuando se descubrió la doble hélice de ADN por  James D. Watson (1928- ) y Francis Crick (1916-2004) en 1953. En los años 60s Crick descubre el código genético y comienza a comprenderse la molécula de ADN y la transmisión de la información de la célula que la contiene. El ADN se autoperpetúa, se transcribe a un mensajero que sale al citoplasma y es traducido a un polipéptido. A este fenómeno Crick lo denominó “Dogma central de la Biología molecular”, que ha sido superado por avances científicos posteriores. Luego aparece el descubrimiento de las enzimas de restricción que permiten cortar el ADN y analizarlo: nace la Ingeniería genética. Hacia fines de los 80′s, K. B. Mullis (1944) descubre la técnica de PCR (Polymerase Chain Reaction) que  revolucionó a la genética.
En la actualidad se sabe que en el proceso de división, cada célula replica más de tres mil millones de veces  las nucleobases (componentes básicos del ADN) y las copias del genoma transferidas a las células descendientes. En el proceso de replicación de ADN, la ocurrencia de errores y su acumulación durante la vida es inevitable.  La mayoría de estos errores no tienen  efectos nocivos, o son corregidos por el propio organismo, pero en algunos casos pueden ser la causa de graves enfermedades.
La molécula de ADN se caracteriza por su alta inestabilidad estructural, debido fundamentalmente a la generación de metabolitos reactivos que se generan continuamente en diversos procesos fisiológicos (8). Múltiples factores externos como la radiación y químicos genotóxicos, denominados mutágenos, contribuyen a la formación de daño genético.
La naturaleza inherentemente inestable de la molécula de ADN tiene enormes consecuencias en la naturaleza por sus efectos contradictorios. Por un lado, la inestabilidad de la molécula de ADN ha determinado las  trasformaciones evolutivas y la aparición de organismos y especies nuevas, cuyo resultado es la gran diversidad existente en la naturaleza, la variabilidad fenotípica y la adaptación a los cambios del entorno. Al mismo tiempo, normalmente se producen en el ADN un conjunto de reacciones químicas espontáneas que modifican la base del ADN e incrementan las posibilidades de mutación, fundamentalmente  la deaminiación de la citosina (remoción de un grupo amino de una molécula de citosina), que constituye un proceso altamente mutagénico, que provoca las rupturas de las cadenas de ADN.
Las lesiones en el ADN pueden bloquear procesos esenciales como la replicación y la transcripción, provocar efectos mutagénicos en la capacidad de codificación del genoma, que pueden ser causas de graves enfermedades cancerígenas, neurodegenerativas y el envejecimiento biológico. Pero independientemente de factores exógenos, en la molécula de ADN diariamente se suceden miles de transformaciones espontáneas, que también pueden surgir cuando se copia el ADN en el proceso de división celular, lo que ocurre millones de veces durante el día.
Sin embargo, las complejas y permanentes interacciones que ocurren en el seno de las moléculas de ADN proporcionan la sinergia para que los sistemas moleculares reparen continuamente el ADN y mantengan la homeostasis del material genético. Este proceso de autorregulación es el que hace posible que se conserve la integridad del ADN y en última instancia la vida en la tierra.
Desde el punto de vista termodinámico los seres vivos constituyen sistemas estacionarios abiertos, en permanente interacción con los alrededores, con los cuales intercambia masa y energía. El rasgo principal del ser humano como organismo vivo, es su relativa estabilidad y determinación desde el punto de vista biológico, pese a sus múltiples y complejas  interacciones con los alrededores y el gran dinamismo de sus subsistemas, particularmente de su subsistema básico: la célula. La homeostasis entre el ser humano y los alrededores y de sus procesos internos es una condición inherente a la vida misma
Las propiedades de todo organismo vivo las determina la forma en que están estructurados sus subsistemas y las propiedades de éstos. La mutación está relacionada con la estructura del gen y constituye una propiedad intrínseca de su naturaleza, que altera su función, pero no su capacidad de replicación. De aquí se deduce un postulado central: las mutaciones son inevitables y como consecuencia: La aparición del cáncer es inherente a la estructura y fisiología celular humana, independiente del daño que factores externos puedan causar al ADN. Desde este punto de vista, cualquier ser humano, independientemente de las condiciones, estado, edad, incluso en condiciones ideales y con adecuado estilo de vida, con condicionamiento genético o no puede desarrollar un cáncer. Es el “fatalismo estructural-fisiológico celular”.
La afirmación de que el cáncer es inherente a la estructura y fisiología celular humana, su aparición no es una necesidad ineludible, sino que depende de la singularidad individual en un momento determinado: la capacidad del organismo para autorreparar el daño del ADN (causado por mutaciones aleatorias, condicionadas o no por factores externos), estado del sistema inmunitario, edad, etc.  
En la singularidad individual se expresa la aleatoriedad del cáncer. No es “mala suerte”, es un condicionamiento causal. Cuando un cáncer surge en un individuo y no en otro, de una población que  ha estado sometido a las mismas condiciones externas, tiene carácter aleatorio, pero es causalmente dependiente de factores hereditarios (si existieran), ambientales y singulares caracterizan a un individuo en particular, que pueden actuar actúan simultáneamente.  
La mutación aleatoria en el ser humano se producirá en todos los casos, pero debido a sus causas irregulares complejas que actúan simultáneamente y con relativa independencia, sus efectos se manifestarán de una forma o de otra en individuos determinados, en determinado momento, en determinadas condiciones. En algunos casos, la necesidad emergerá de la aleatoriedad y se producirá el cáncer; en otras, el organismo del individuo singular será capaz de impedirlo.  Desde este punto de vista, el cáncer individual es impredecible, aun cuando el individuo pertenezca a una población que esté sometida a los mismos riesgos externos o hereditarios.  
Estas conclusiones generales no apuntan a desdeñar las medidas de prevención en contra del cáncer, ni a subestimar la necesidad de llevar un adecuado estilo de vida, que influyan favorablemente en minimizar los factores de riesgo de diversas enfermedades y en la elevación de la calidad de vida. Tampoco se pretende evaluar las causas últimas del cáncer aleatorio, cono hicieron en su artículo  Tomasetti y Vogelstein a partir de la interpretación errónea de datos estadísticos.
El autor pretende ofrecer un enfoque metodológico que sirva de base general para la interpretación de experimentos y ensayos y para la correcta descripción de la etiología de enfermedades cancerígenas, neurodegenerativas y otras. Por ejemplo, un enfoque monodiano del cáncer, conduciría a la inactividad frente sobre esa y otras enfermedades catastróficas. Si, como afirma Monod, el azar es la única explicación de las alteraciones accidentales de las secuencias de polinucleótidos que forman el código genético, la consecuencia es que el azar es la única fuente de cualquier novedad biológica, de cualquier cambio del DNA y, por consiguiente, de cualquier nueva creación. Ante el papel inexorable del azar no habría nada que hacer.
Desde el punto de vista del autor, las investigaciones fundamentales sobre el cáncer se deben centrar en el esclarecimiento del mecanismo de las mutaciones, en la continuación del conocimiento de los mecanismos enzimáticos de reparación del ADN, a cuyos investigadores: Tomas Lindahl, Paul Modrich y Aziz Sancar, se les ha conferido el Premio Nobel de Química 2015, por sus valiosas aportaciones en esta área.  
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.       Letters. Edited by Jennifer Sills. 13 February 2015. VOL 347 ISSUE 6223. www.sciencemag.org
2.       The International Agency for Research on Cancer (IARC). World Health Organization. PRESS RELEASE N° 231, 13 January 2015.           
3.       Aaron Meyer. The Bad Luck of Improper Data Interpretation. http://ameyer.me/
4.       De Vries. 1901. Die Mutatiotheorie. Leipzig. Veit and Co.
5.       Allen, G.E. Thomas H. Morgan y el Nacimiento de la Genética Moderna.  Mundo Científico, 1985. Vol. 5, No. 49, pp. 726-733). 
6.       Monod, J. Le hazard et la nécessité. Éditions du Seuil, 1970. (ISBN 2020028123).
7.       Monod, J., 1972.  "Lección inaugural de la Cátedra de Biología Molecular del Collega de France"; en: Del "Idealismo Físico" al "Idealismo Biológico", Cuadernos Anagrama, España, Barcelona, pp. 11-43.
8.       Lindahl, T. Instability and decay of the primary structure of DNA. Nature, 1993. 362(6422): p. 709-15.
Sobre el autor:
Reynerio Álvarez-Borroto es Ingeniero químico, Dr. en Ciencias Químicas y Bioquímica. Estudia los mecanismos de enfermedades cancerígenas, neurodegenerativas e inmuno-metabólicas.    
Trabaja como investigador en la Facultad de Ingeniería Química, de la Universidad Central del Ecuador.

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